注射用丹参多酚酸

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功能主治:活血通络。用于中风病中经络(轻中度脑梗死)恢复期瘀血阻络证,症见半身不遂,口舌歪斜,舌强言謇,偏身麻木等症状。

核准日期:2011年04月02日

修改日期:2016年01月28日

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

警告:虽然本品在上市前的临床试验中未出现过敏性休克的病例,但仍应在有抢救条件的医疗机构使用,使用者应是具备治疗过敏性休克等严重过敏反应的资质或曾接受过敏性休克抢救培训的医师,用药后出现过敏反应等严重不良反应者应立即停药并及时进行救治。

【药品名称】

通用名称:注射用丹参多酚酸

汉语拼音:Zhusheyong Danshen Duofensuan

【成份】丹参多酚酸;辅料为甘露醇。

【性状】本品为浅棕色至棕色的粉末或疏松状物;有引湿性。

【规格】每支装0.13g(含丹参多酚酸100mg)

【用法用量】静脉滴注。一次1支(100mg),临用前,先以适量0.9%氯化钠注射液溶解,再用0.9%氯化钠注射液250ml稀释,一曰1次。用药期间需严格控制滴速,不高于每分钟40滴。疗程14天。

【不良反应】

1. 过敏反应:个别患者用药后出现局部皮疹、红斑、瘙痒或皮肤潮红、面红、出汗等,出现相关症状应及时停药观察。

2. 少数患者用药后出现眼胀、头胀、头痛、头晕等症状。

3. 544例患者中有1例用药后出现自觉全身发热,但体温未见升高。

4. 少数患者用药后出现肝功能(ALT)、心肌酶(CK、CK-MB)等指标升高。

5. 少数患者用药后出现血压的波动(降低或升高)。

【禁忌】

1. 对本品或丹参类药物有过敏史或严重不良反应史者禁用。

2. 孕妇及哺乳期妇女禁用。

【注意事项】

1.用药前应仔细询问患者用药史和过敏史,过敏体质者,或有过敏病史、哮喘病史、肺功能不全者慎用。

2.用药前应认真检查配制后的滴注液,发现药液出现浑浊、沉淀、变色、结晶等现象时不能使用。

3.药品的稀释应严格按要求配制,不得改变稀释溶液种类、用量和稀释浓度,配药后立即使用。

4.本品尚无与其它注射剂混合使用的安全性和有效性信息,本品应单独使用,禁止与其他注射剂混合滴注;本品尚无与其它药物联合使用的安全性和有效性信息,谨慎联合用药。

5.严格按说明书规定的剂量、给药速度、用量疗程使用,不宜过快滴注以及超剂量、超疗程用药。

6.用药过程中,应密切观察用药反应,特别是开始30分钟。发现异常,应立即停药,采用积极救治措施;用药结束后应该在医疗机构至少观察30分钟。

7.用药后出现过敏反应者应立即停药并及时进行抗过敏治疗。

8.合并心、肝、肾等严重疾病者慎用。

9.有出血倾向者慎用。

10.用药期间应定期复查肝功能(ALT等)、肾功能(BUN、SCr)、心电图、心肌酶(CK、CK-MB)等。

11.本品不宜与含藜芦的药品同用。

12.本品临床试验患者的年龄为30岁到70岁,尚未在孕妇、哺乳妇女、儿童以及70岁以上的老年人中进行过临床试验,因此,在孕妇、哺乳妇女、儿童以及70岁以上的老年人中用药的有效性和安全性无法确定。不建议在上述人群中使用本品。

【药物相互作用】本品尚无药物相互作用相关研究。

【临床试验】本品于2003年3月由国家药品监督管理局批准临床研究,于2003年9月至2005年2月进行了Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验。

Ⅰ期临床试验为观察人体对注射用丹参多酚酸的耐受程度,确定临床给药的安全范围。Ⅰ期单次给药耐受性试验设五个剂量组,分别给予0.5支、1支、2.25支、3支、4支药物,总计28人;连续给药耐受性试验分为1支和2支两个剂量组,共计12人,一曰1次,连续给药14天。单次给药和连续给药的耐受性试验用药方法均为:注射用丹参多酚酸加入0.9%氯化钠注射液250ml静脉滴注,滴速为30-40滴/分钟。Ⅰ期临床试验结果推荐本品的临床拟用剂量为1-2支/次/日。

Ⅱ、Ⅲ期临床试验为观察注射用丹参多酚酸治疗中风病(轻中度动脉粥样硬化性血栓性脑梗死)恢复期之瘀血阻络证的有效性和对人体的安全性。临床试验设计均采用多中心、随机、盲法、双剂量、阳性对照,对照药物为注射用血塞通。给药方法:试验组(低剂量组):注射用丹参多酚酸1支,加入0.9%氯化钠注射液稀释后,静脉点滴,一曰1次。试验组(高剂量组):注射用丹参多酚酸2支,加入0.9%氯化钠注射液稀释后,静脉点滴,一日1次。对照组:注射用血塞通200mg,加入0.9%氯化钠注射液稀释后,静脉点滴,一日1次。用药期间严格控制滴速,要求不高于40滴/分。疗程14天。

Ⅱ期临床观察病例数234例,其中注射用血塞通78例,注射用丹参多酚酸低剂量(1支)组77例,注射用丹参多酚酸高剂量(2支)组79例;Ⅲ期临床观察病例数为521例,其中注射用血塞通173例,注射用丹参多酚酸低剂量(1支)组173例,注射用丹参多酚酸高剂量(2支)组175例。Ⅱ、Ⅲ期临床试验纳入的病例主要为中风病中经络恢复期者瘀血阻络证者,西医诊断符合轻中度动脉粥样硬化性血栓性脑梗死者。年龄30-70岁。试验组和对照组治疗前在影响疗效评价主要因素的组间分析提示具有可比性。

Ⅱ期临床试验结果:在中风病综合疗效方面,丹参多酚酸低剂量组总有效率优于血塞通组,丹参多酚酸低剂量组与丹参多酚酸高剂量组,丹参多酚酸高剂量组与血塞通组比较均差异均无统计学意义。中医证候的疗效,总有效率各组两两比较,差异均无统计学意义。神经功能缺损程度积分改善的疗效,各组两两比较,差异均无统计学意义。相关症状和体征的疗效分析,各个组间均无差异。

Ⅲ期临床试验结果:在中风病综合疗效方面,丹参多酚酸高剂量组和丹参多酚酸低剂量组均优于血塞通组。中医证候的疗效方面,丹参多酚酸高剂量组优于血塞通组,其余组间差异,均无统计学意义。临床神经功能缺损程度积分改善疗效:丹参多酚酸高剂量组和丹参多酚酸低剂量组均优于血塞通组。

中医证候各单项症状复常率方面,治疗期间三组中医证候各项症状评分结果显示:丹参多酚酸高剂量组、丹参多酚酸低剂量组均可明显改善中风病引起的半身不遂,口舌歪斜,言语謇涩或不语,头痛,肢体疼痛,麻木不仁,心烦易怒等症状,统计分析结果试验组优于对照组。

丹参多酚酸高剂量组和丹参多酚酸低剂量比较,临床痊愈率、显愈率和总有效率差异多数无统计学意义。仅仅个别高剂量组优于低剂量组。

安全性方面:临床试验期间,Ⅰ期临床试验40例患者治疗前后均进行了相关的安全性检查,Ⅱ、Ⅲ期临床试验中治疗组治疗前后均进行了安全性检查的例数:血常规498例、尿常规496例,便常规459例,肝功能(ALT497例、AST496例)、肾功能(BUN498例、Cr498例)、心肌酶(CK482例、CK-MB477例)和心电图496例。多数治疗治疗前后均正常,有部分患者出现治疗前正常治疗后异常以及治疗前异常,治疗后异常加重者,多数异常或变化较轻,认为多数无临床意义,与试验药物无关。但少数变化较明显,认为与试验药物可能有关。

Ⅰ期临床的单次耐受性给药,大剂量组(4支/日/人)用药后3例用药后出现头晕症状,无其他不适主诉,持续约20分钟左右,头晕症状自行缓解。研究者判定与试验药物关系可疑;小剂量组(0.5支/日/人)1例用药后24小时检查心肌酶CK升高为648U/L,CK-MB升高为26U/L,1天后复查,CK为1549U/L,CK-MB为40U/L,7天后复查CK为261U/L,CK-MB为25U/L,研究者认为可能是运动后感冒有关,与试验药物无关;用药后少数患者出现了舒张压的轻度降低,不排除与药物有关。连续给药小剂量组(1支/日/人),4例受试者用药后轻度头、眼胀满感,研究者认为与药物可能有关。

Ⅱ期临床试验:丹参多酚酸低剂量组(1支/日)有1例用药1天后,血压150/100mmHg,伴双唇麻木,用降压药后仍未下降,第7天血压170/110mmHg,停药,血压恢复正常,不排除与试验药物有关。注射用丹参多酚酸高剂量(2支/曰)组1例用药7天后,出现面部、耳后散在大量红斑、丘疹,瘙痒,未处理,持续数小时自行消失。患者前一日晚进食虾蟹,研究者认为不排除与试验药物无关。

低剂量组2例,ALT、AST分别由治疗前的30U/L、30U/L升高为治疗后的127U/L、86U/L,1例由治疗前的48U/L、38U/L升高为治疗后的78U/L、45U/L,认为与试验药物可能有关。Ⅲ期临床试验,注射用丹参多酚酸高剂量组(2支/日),1例用药第3天,输液40分钟后,出现皮肤潮红,出汗,症状较轻,调慢滴速,未停药,30分钟后症状消失,继续给药后未再出现类似症状,研究者判定与试验药物可能有关;高剂量(2支/日),1例用药1天后,自觉全身发热,但体温正常(36.8°C),无面部潮红、全身皮肤无皮疹、无咳嗽等症状,1小时后自行消失,退出试验,研究者认为与试验药物可能有关。低剂量(1支/日)1例,用药第3天,自觉头痛、眼胀,持续2小时,自行缓解,继续给药后未再出现类似症状,研究者认为与试验药物可能有关。

高剂量组有2例CK、CK-MB治疗后均轻度升高,1例CK、CK-MB分别由治疗前的144.95U/L、28.8U/L升高为284.9U/L、34.35U/L,1例CK、CK-MB分别由治疗前的153U/L、5U/L升高为560U/L、31U/L,复查后恢复至53U/L、13U/L,认为与试验药物可能有关;高剂量组有1例治疗后CK-MB由原来的17U/L升高为43U/L,1周后复查降至20U/L,认为与药物可能有关;低剂量组1例ALT、AST分别由治疗前的36.8U/L、37.2U/L升高为治疗后的79.1U/L、81U/L,疗后复查分别为37.6U/L、39.2U/L,认为与试验药物可能有关;高剂量组1例ALT、AST分别由治疗前的38.9U/L、37.3U/L升高为治疗后的103U/L、85U/L,疗后复查分别为32.7U/L、30.6U/L,认为与试验药物可能有关。

【药理毒理】非临床药效学试验结果显示:本品可缩小局灶性脑缺血模型大鼠脑梗塞面积,改善脑缺血引起的行为障碍和神经症状,减轻缺血性脑水肿;抑制大脑中动脉血栓模型大鼠脑血栓形成,减轻血栓形成所致的局部缺血性脑组织损伤;可改善大脑中动脉合并同侧颈总动脉结扎引起的大鼠脑皮层血流量降低;可抑制血栓形成,调节PGI2/TXA2的比值,抑制血小板聚集;离体试验结果显示,本品有一定的抗脑微粒体脂质过氧化和清除自由基的作用,可增加超氧化物歧化酶活性及调节缺血后一氧化氮合酶活性。

毒理学试验结果显示:Beagle犬连续给药8周长期毒性试验中,本品300mg/kg静脉滴注给药,可出现严重的恶心、呕吐及体重增长缓慢,其中有一只(1/6)犬死亡,组织病理学检查结果出现明显的心肌损伤,表现为心肌纤维变性及导致心肌断裂,停药时心电图出现T波倒置;100mg/kg给药期间也出现T波倒置。Wistar大鼠连续给药8周长期毒性试验中,本品600、200mg/kg腹腔注射给药,血液生化检查出现肌酐(Cr)明显升高。毒理学试验结果提示,本品较大剂量给药可能有一定的心、肾毒性。

本品没有完成全部生殖毒性试验,未观察对子代的安全性。

【贮藏】密封,置凉暗处(不超过20℃)。

【包装】低硼硅玻璃管制注射剂包装。1支/小盒。

【有效期】30个月。

【执行标准】YBZ00252011

【批准文号】国药准字Z20110011

【生产企业】

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